Metabolity oksymetolonu: jak organizm rozkłada lek

Gdy tylko tabletka oksymetolonu trafia do organizmu, rozpoczyna się złożony łańcuch przemian chemicznych. Jedne produkty tego łańcucha są jeszcze aktywne, inne to tylko „ślady” przeznaczone do wydalenia, a niektóre pozostają w moczu znacznie dłużej niż sama wyjściowa cząsteczka. Redakcja wyjaśnia, jak wątroba rozkłada oksymetolon, jakie metabolity powstają i dlaczego ta wiedza jest ważna dla medycyny oraz laboratoriów antydopingowych.

Budowa cząsteczki jako klucz do metabolizmu

Oksymetolon to 17β-hydroksy-2-hydroksymetyleno-17α-metylo-5α-androstan-3-on. Jeśli rozszyfrujemy tę nazwę, otrzymamy trzy kluczowe cechy: szkielet dihydrotestosteronu (5α-androstan), grupę hydroksymetylenową w pozycji 2 obok grupy 3-ketonowej oraz grupę metylową w pozycji 17α.

Każda z tych cech decyduje o losie cząsteczki w organizmie. Grupa metylowa w pozycji 17α chroni grupę 17β-hydroksylową przed utlenieniem w wątrobie, dzięki czemu lek jest aktywny przy przyjmowaniu doustnym. Natomiast zwykły testosteron przy przyjmowaniu doustnym w znacznym stopniu ulega rozkładowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Ponieważ szkielet jest już 5α-zredukowany, oksymetolon nie jest substratem dla 5-alfa-reduktazy. A brak podwójnego wiązania między 4. i 5. atomem pierścienia A oznacza, że klasyczna aromatyzacja do estrogenu, jak w przypadku testosteronu, nie jest dla niego charakterystyczna. Działanie estrogenopodobne, o którym wspomina się w literaturze, tłumaczy się innymi hipotezami, w tym możliwym bezpośrednim działaniem na receptory estrogenowe, ale dane te są ograniczone.

Grupa hydroksymetylenowa w pierścieniu A to najbardziej „reaktywna” część cząsteczki. To właśnie z jej przemianami wiąże się znaczna część szlaków metabolicznych oksymetolonu i powstawanie charakterystycznych produktów, które badają laboratoria antydopingowe.

Faza pierwsza: redukcja i przekształcenie

Metabolizm substancji leczniczych umownie dzieli się na dwie fazy. W pierwszej fazie zmienia się struktura chemiczna cząsteczki: zachodzą utlenianie, redukcja, hydroliza. W przypadku sterydów anabolicznych główną rolę odgrywają redukcja grup ketonowych i hydroksylacja.

Jednym z kluczowych szlaków oksymetolonu jest utrata grupy hydroksymetylenowej z utworzeniem mestanolonu (17α-metylo-dihydrotestosteronu). Mestanolon sam jest androgenem, czyli ten metabolit zachowuje aktywność biologiczną. Następnie grupa 3-ketonowa ulega redukcji i powstają androstandiole, w tym 17α-metylo-5α-androstan-3α,17β-diol.

Równolegle zachodzi redukcja pierścienia A z zachowaniem zmodyfikowanej grupy w pozycji 2. Tak powstają metabolity z grupą 2-hydroksymetylową, które są bardziej specyficzne właśnie dla oksymetolonu. Przegląd Schänzera (1996) szczegółowo opisuje takie szlaki dla sterydów 17α-metylowanych.

Dla 17α-metylosterydów ogólnie charakterystyczna jest także 17-epimeryzacja — przekształcenie, w którym grupy metylowa i hydroksylowa w pozycji 17 „zamieniają się miejscami” w przestrzeni. Ponadto opisano przegrupowania z utworzeniem struktur 18-nor-17,17-dimetylowych. Takie metabolity często wydalane są wolniej niż główne.

Faza druga: koniugacja i wydalanie

Sterydy słabo rozpuszczają się w wodzie, dlatego nerki nie mogą skutecznie wydalić ich w niezmienionej postaci. W drugiej fazie metabolizmu do cząsteczek przyłączane są grupy rozpuszczalne w wodzie — kwas glukuronowy lub siarczan. Proces ten nazywa się koniugacją.

Glukuronidację przeprowadzają enzymy UDP-glukuronozylotransferazy, głównie w wątrobie. Powstałe glukuronidy wydalane są z moczem. Część koniugatów trafia do żółci i przedostaje się do jelit, gdzie bakterie mogą odszczepiać grupę koniugującą, a substancja jest częściowo ponownie wchłaniana — jest to tak zwane krążenie jelitowo-wątrobowe.

Niezmieniony oksymetolon wykrywany jest w moczu jedynie w niewielkiej ilości, dlatego podstawą zarówno badań farmakokinetycznych, jak i wykrywania laboratoryjnego są właśnie metabolity. Do analizy laboratoria zazwyczaj najpierw hydrolizują koniugaty enzymami, a następnie badają uwolnione sterydy.

Metabolizm a obciążenie wątroby

Ten sam element strukturalny, który czyni oksymetolon aktywnym przy przyjmowaniu doustnym — grupa 17α-metylowa — wiąże się z hepatotoksycznością. Baza LiverTox opisuje dla androgenów 17α-alkilowanych cholestatyczne uszkodzenie wątroby, peliozę i rozwój guzów przy długotrwałym stosowaniu.

Mechanizm cholestazy wiąże się z wpływem tych sterydów na transportery kwasów żółciowych w błonach hepatocytów. Gdy wydalanie żółci jest zaburzone, kwasy żółciowe gromadzą się w komórkach wątroby i we krwi, co klinicznie objawia się żółtaczką i świądem.

W oznakowaniu oksymetolonu znajduje się ostrzeżenie w ramce (boxed warning) dotyczące peliozy wątroby, guzów wątroby oraz zmian lipidów we krwi. Prace przeglądowe dotyczące patologii wątroby u osób stosujących sterydy anaboliczne, w tym Søe i współautorów (1992), opisują spektrum zmian histologicznych — od cholestazy do gruczolaków.

Praktyczne znaczenie tego dla osoby otrzymującej lek ze wskazań medycznych to regularna kontrola prób wątrobowych. Oznakowanie wprost zaleca okresowe testy wątrobowe oraz odstawienie leku w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej czy oznak guza.

Dlaczego metabolity są ważne dla laboratoriów

Dla laboratoriów antydopingowych metabolity są głównym obiektem poszukiwań. Metody chromatografii gazowej i cieczowej z tandemową spektrometrią mas pozwalają zidentyfikować specyficzne produkty przemiany oksymetolonu w moczu.

Osobną trudność stanowią wspólne metabolity. Ponieważ oksymetolon przekształca się w mestanolon, część jego metabolitów pokrywa się z metabolitami samego mestanolonu, a niektóre androstandiole — z metabolitami metylotestosteronu. Dlatego dla wiarygodnej identyfikacji laboratoria opierają się na kombinacji związków, w tym na specyficznych dla oksymetolonu produktach 2-hydroksymetylowych.

Odkrycie tak zwanych długotrwałych metabolitów 17α-metylosterydów, opisane w pracach laboratoriów antydopingowych w latach 2000–2010, znacznie rozszerzyło możliwości wykrywania. Coroczne przeglądy grupy Thevisa w czasopiśmieDrug Testing and Analysisdokumentują rozwój tych metod.

Dla medycyny wiedza o metabolizmie również jest przydatna:

• tłumaczy, dlaczego androgen doustny obciąża wątrobę silniej niż testosteron w postaci iniekcyjnej;
• pomaga zrozumieć, dlaczego efekty mogą częściowo utrzymywać się dzięki aktywnym metabolitom;
• pozwala prognozować interakcje z substancjami wpływającymi na enzymy wątrobowe;
• są ważne dla ekspertyzy sądowo-lekarskiej i toksykologicznej.

Wnioski redakcji

Oksymetolon to 17α-metylowana pochodna DHT, i to właśnie ta budowa decyduje o jego metabolizmie: aktywności doustnej, braku klasycznej aromatyzacji oraz obciążeniu wątroby.

W pierwszej fazie cząsteczka przekształca się w mestanolon, androstandiole, pochodne 2-hydroksymetylowe oraz 17-epimery; w drugiej — w rozpuszczalne w wodzie koniugaty, które są wydalane z moczem.

Część metabolitów jest wspólna z innymi 17α-metylosterydami, dlatego laboratoria identyfikują lek na podstawie zestawu specyficznych związków, a nowoczesne metody wykrywają też długotrwałe produkty przemiany.

Polecamy również nasze materiały o statusie prawnym oksymetolonu, o jego interakcji z alkoholem i lekami oraz o regeneracji organizmu po zastosowaniu.

Bibliografia

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
3. Anadrol-50 (oxymetholone) tablets. Prescribing information. U.S. Food and Drug Administration.
4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Androgenic Steroids. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–.
5. Søe KL, Søe M, Gluud C. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver. 1992;12(2):73–79.
6. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; оновлюється щорічно.