Ademetionina: mechanizm działania

Ademetionina, znana także jako S-adenozylo-L-metionina lub SAMe, to nie substancja obca dla organizmu, lecz jeden z centralnych metabolitów komórki. Każdego dnia wątroba syntetyzuje ją i zużywa w ilościach, których nie osiąga żaden suplement. Redakcja wyjaśnia, jak działa ten „dawca grup metylowych”, dlaczego w chorobach wątroby jest go mniej i co z tego wynika dla farmakologii.

Czym jest ademetionina

Ademetionina powstaje z aminokwasu metioniny oraz cząsteczki ATP. Jej cechą szczególną jest dodatnio naładowany atom siarki (centrum sulfoniowe), do którego przyłączona jest grupa metylowa. To wiązanie jest energetycznie „napięte”, dlatego SAMe łatwo oddaje grupę metylową innym cząsteczkom. Właśnie z tego powodu nazywa się ją uniwersalnym dawcą grup metylowych.

Ademetioninę odkryto w latach 50. XX wieku i od tego czasu stało się jasne, że pod względem liczby reakcji, w których uczestniczy, SAMe ustępuje tylko ATP. Metylacja DNA, białek, fosfolipidów, neuroprzekaźników, kreatyny — wszystko to zależy od wystarczającego zapasu ademetioniny w komórce.

Najwięcej ademetioniny jest syntetyzowane i zużywane w wątrobie. Według przeglądu Lu i Mato (2012) to właśnie w hepatocytach zachodzi zasadnicza część metabolizmu metioniny w organizmie, dlatego stan wątroby bezpośrednio decyduje o tym, ile SAMe jest dostępne dla reakcji metylacji.

Jako lek ademetionina jest wytwarzana w postaci stabilnych soli (na przykład 1,4-butanodisulfonianu lub tozylanu), ponieważ sama cząsteczka jest nietrwała. Na Ukrainie i w wielu krajach Europy jest zarejestrowana jako lek na receptę, natomiast w USA sprzedawana jest jako suplement diety.

Cykl metioninowy i synteza SAMe

Syntezę ademetioniny katalizuje enzym metionino-adenozylotransferaza (MAT). W wątrobie dorosłego człowieka przeważa izoforma kodowana przez gen MAT1A; w innych tkankach i w komórkach nowotworowych działa izoforma MAT2A. Ta różnica jest istotna: wątrobowa MAT jest wrażliwa na stres oksydacyjny i właśnie dlatego przy uszkodzeniach wątroby synteza SAMe spada.

Oddawszy grupę metylową, ademetionina przekształca się w S-adenozylohomocysteinę (SAH). Związek ten jest silnym inhibitorem większości metylotransferaz, dlatego komórka szybko rozkłada go do homocysteiny i adenozyny. Stosunek SAMe/SAH często nazywa się „indeksem metylacyjnym” komórki.

Homocysteina ma dwa losy. Może zostać ponownie zmetylowana do metioniny — do tego potrzebne są foliany i witamina B12 (reakcja syntazy metioniny) lub betaina. Inny szlak to transsulfuracja, gdy homocysteina nieodwracalnie przekształca się w cystationinę, a następnie w cysteinę.

Co ciekawe, sama ademetionina jest regulatorem tego rozgałęzienia: aktywuje enzym syntazę cystationiny beta i hamuje enzymy remetylacji. Gdy SAMe jest dużo, komórka kieruje homocysteinę w stronę cysteiny i glutationu; gdy mało — oszczędza metioninę.

Z powodu tej ścisłej zależności niedobór folianów i witaminy B12 zaburza cały cykl. Właśnie dlatego w ulotkach preparatów ademetioniny wspomina się o konieczności zwracania uwagi na status tych witamin.

Trzy szlaki metaboliczne

Biochemiczną rolę ademetioniny zazwyczaj opisuje się poprzez trzy szlaki, a każdy z nich wyjaśnia pewną grupę oczekiwanych efektów leku.

Transmetylacjailościowo największy szlak. W wątrobie SAMe jest wykorzystywany do syntezy fosfatydylocholiny z fosfatydyloetanoloaminy. Fosfatydylocholina to główny fosfolipid błon i składnik lipoprotein, za pośrednictwem których wątroba eksportuje tłuszcze. Zaburzenie tego procesu wiąże się z gromadzeniem tłuszczu w hepatocytach.

Znaczna część grup metylowych organizmu jest zużywana na syntezę kreatyny: enzym metylotransferaza guanidynooctanu przenosi grupę metylową SAMe na guanidynooctan. Według szacunków grupy Brosnana kreatyna jest jednym z największych „konsumentów” grup metylowych u człowieka.

Transsulfuracjawiąże ademetioninę z ochroną antyoksydacyjną. Cysteina jest aminokwasem limitującym syntezę glutationu — głównego wewnątrzkomórkowego antyoksydantu wątroby.Aminopropylacjazapewnia syntezę poliamin, które uczestniczą w regeneracji tkanek.

W błonach hepatocytów metylacja fosfolipidów wpływa na ich płynność i na pracę białek transportowych, w tym tych, które zapewniają wydalanie kwasów żółciowych. Stanowi to teoretyczną podstawę stosowania ademetioniny w wewnątrzwątrobowej cholestazie.

Dlaczego wątroba traci ademetioninę

W przewlekłych chorobach wątroby, zwłaszcza alkoholowych, aktywność wątrobowej MAT się obniża. Przyczyn jest kilka: stres oksydacyjny inaktywuje enzym, zmniejsza się ekspresja genu MAT1A, zaburzona jest dostępność ATP. W rezultacie komórka otrzymuje mniej SAMe, a metionina gromadzi się we krwi.

Mysie modele z wyłączonym genem MAT1A, opisane w pracach grupy Mato i Lu, wykazały, że przewlekły niedobór SAMe w wątrobie sam w sobie prowadzi do stłuszczenia, zwiększonej wrażliwości na uszkodzenia, a z wiekiem — do rozwoju guzów wątroby. Dane te stały się ważnym argumentem na rzecz hipotezy, że uzupełnienie niedoboru SAMe może mieć znaczenie lecznicze.

Równocześnie ze spadkiem SAMe obniża się także synteza glutationu. Dla uszkodzenia alkoholowego charakterystyczne jest wyczerpanie glutationu mitochondrialnego, co czyni hepatocyty podatnymi na toksyczne metabolity. Ademetionina jako prekursor cysteiny teoretycznie może częściowo skompensować ten niedobór.

Ważne jest jednak, aby odróżniać uzasadnienie biochemiczne od skuteczności klinicznej. Logika „czego brakuje — to dodamy” nie zawsze działa: przeglądy systematyczne, w tym przegląd Cochrane Rambaldiego i Gluuda (2006), nie znalazły przekonującego wpływu ademetioniny na śmiertelność w alkoholowej chorobie wątroby.

Farmakokinetyka egzogennej ademetioniny

Biodostępność ademetioniny przy przyjmowaniu doustnym jest niska — według danych przeglądów farmakologicznych, zaledwie kilka procent. Cząsteczka jest niestabilna, znaczna część ulega rozkładowi w jelicie i przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Właśnie dlatego formy doustne wytwarza się w postaci tabletek dojelitowych, które chronią substancję przed kwasem żołądkowym.

W celu szybkiego osiągnięcia stężeń terapeutycznych, na przykład na początku leczenia cholestazy, stosuje się podanie dożylne lub domięśniowe. Po nim stężenie w osoczu jest znacznie wyższe, a sama substancja szybko rozprowadza się w tkankach.

Egzogenna ademetionina jest metabolizowana tymi samymi szlakami co endogenna: oddaje grupy metylowe, przekształca się w SAH, homocysteinę i dalej. Część przenika przez barierę krew-mózg, co tłumaczy zainteresowanie SAMe w psychiatrii.

Praktycznym skutkiem niskiej biodostępności jest duża zmienność efektu między ludźmi oraz zależność od jakości postaci leku. Szczególnie dotyczy to suplementów diety, gdzie stabilność soli i ochronna otoczka tabletki są kontrolowane nie tak rygorystycznie jak w zarejestrowanych lekach.

Wnioski redakcji

Ademetionina to kluczowy metabolit komórki, który zapewnia reakcje metylacji, syntezę glutationu i poliamin. Najaktywniej powstaje i jest wykorzystywana w wątrobie.

W przewlekłych chorobach wątroby synteza SAMe spada, i to stało się biochemicznym uzasadnieniem dla stworzenia preparatów ademetioniny. Jednak skuteczność kliniczna zależy od konkretnego wskazania i jest potwierdzona nie dla wszystkich stanów.

Niska biodostępność doustna oraz zależność od witamin B12 i folianów tłumaczą, dlaczego efekt leku może znacznie różnić się między ludźmi.

O praktycznym zastosowaniu przeczytasz w naszych artykułach „Ademetionina: co pokazują badania kliniczne”, „Działania niepożądane i przeciwwskazania ademetioniny” oraz „Po co sportowcom ademetionina”.

Bibliografia

1. Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol Rev. 2012;92(4):1515–1542.
2. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097–1109.
3. Mato JM, Cámara J, Fernández de Paz J, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol. 1999;30(6):1081–1089.
4. Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002235.
5. Brosnan JT, Brosnan ME. Creatine: endogenous metabolite, dietary, and therapeutic supplement. Annu Rev Nutr. 2007;27:241–261.
6. Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem. 1990;1(5):228–237.